本發(fā)明涉及作為mas相關(guān)基因x2(mrgx2)抑制劑的3-氨基-5-甲基-4h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物，涉及含有它們的藥物組合物，并且涉及它們用于治療與mrgx2相關(guān)的疾病、病癥或病況的用途。

背景技術(shù)：

1、mas相關(guān)基因x2(mrgx2，mrgprx2，tgr12)是g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)的mas家族的x亞家族的成員。該亞家族對(duì)人類、獼猴和恒河猴是特異性的，并且mrgx2在肥大細(xì)胞中特異性表達(dá)(h.subramanian等人,j?allergy?clin?immunol,138(3):700-10(2016)；k.tatemoto等人,biochembiophys?res?commun,349(4):1322-8(2006))。mrgx2的激活劑包括眾多的基礎(chǔ)促分泌素，包括：神經(jīng)肽(p物質(zhì)、pamp、皮質(zhì)抑素(cortistatin)、vip、pacap、sst)、嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白(mbp、epo)、抗微生物肽(ll-37、β-防御素)和其他，如過敏毒素和各種毒液肽(h.subramanian等人,mol?pharmacol,79(6):1005-13(2011)；k.tatemoto等人,biochembiophys?res?commun,349(4):1322-8；n.robas等人,j?biol?chem,278(45):44400-4(2003)；s.kashem等人,eur?j?pharmacol,668(1-2):299-304(2011))。已經(jīng)在lad2人肥大細(xì)胞系和cd34+細(xì)胞衍生的人原代肥大細(xì)胞中進(jìn)行了mrgx2配體的研究，這兩種細(xì)胞都內(nèi)源性表達(dá)mrgx2。這些配體以不依賴于ige的方式通過mrgx2誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫粒，并誘導(dǎo)諸如組胺和類胰蛋白酶等介質(zhì)的釋放(k.tatemoto等人,biochem?biophys?res?commun,349(4):1322-8(2006))。除了脫粒外，mrgx2的激活還導(dǎo)致細(xì)胞因子(tnf-α、il-6、il-1α、il-1β、gm-csf、m-csf等)和趨化因子(mcp-1、mip-1α/β、rantes、il-8等)的釋放，從而導(dǎo)致急性和慢性炎癥反應(yīng)。

2、mrgx2是gq偶聯(lián)的，并在被配體激活后誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ca2的動(dòng)員。mrgx2是一種非規(guī)范gpcr，因?yàn)樗粫?huì)在激動(dòng)劑誘導(dǎo)的激活后內(nèi)化和脫敏(h.subramanian等人,j?biol?chem,286(52):44739-49(2011))。另外，mrgx2在lad2細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中和成人外周血來源的培養(yǎng)肥大細(xì)胞中在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)(d.fujisawa等人,j?allergy?clin?immunol,134(3):622-33.e9(2014))。mrg受體在物種間并不是那么保守，人類和小鼠僅共享45-65％的氨基酸序列同源性。據(jù)報(bào)道，人mrgx2受體的小鼠直向同源物是mrgprb2(b.d.mcneil等人,nature,519(7542):237-41(2015))。

3、mrgx2可能參與宿主防御、藥物誘導(dǎo)的類過敏反應(yīng)、神經(jīng)原性炎癥、疼痛、瘙癢和慢性炎性疾病(h.subramanian等人,j?allergy?clin?immunol,138(3):700-10(2016))。mrgx2及其配體與涉及肥大細(xì)胞的人類疾病狀態(tài)(包括特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹和哮喘)有關(guān)(h.subramanian等人,j?allergy?clin?immunol,138(3):700-10(2016)；d.fujisawa等人,j?allergy?clin?immunol,134(3):622-33.e9(2014))。mrgx2的選擇性抑制，導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化減少并隨后阻止脫粒，是針對(duì)由肥大細(xì)胞病理生理學(xué)驅(qū)動(dòng)的病癥的治療策略。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了3-氨基-5-甲基-4h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物和含有它們的藥物組合物。3-氨基-5-甲基-4h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物是mas相關(guān)基因x2(mrgx2)的抑制劑，可用來治療與mrgx2相關(guān)的疾病、病癥或病況，包括特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹和哮喘等。

2、本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式1化合物：

3、

4、或其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

5、l選自鍵和c1-4烷二基；

6、r1選自

7、(a)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、氰基、c1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可選的取代基所取代的c1-4烷基，其中所述c1-4烷氧基可選的取代基中的每一個(gè)獨(dú)立地被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可選的取代基中的每一個(gè)獨(dú)立地被0至2個(gè)獨(dú)立地選自c1-4烷基的取代基所取代；和

8、(b)選自c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-14芳基和c1-9雜芳基的環(huán)狀基團(tuán)，其中該環(huán)狀基團(tuán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可選的取代基所取代，其中所述c1-4烷基和c1-4烷氧基可選的取代基中的每一個(gè)獨(dú)立地被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可選的取代基中的每一個(gè)獨(dú)立地被0至2個(gè)獨(dú)立地選自c1-4烷基的取代基所取代；

9、r2選自

10、(a)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、氰基、c1-4烷氧基和氨基的可選的取代基所取代的c1-4烷基；和

11、(b)選自c3-8環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)基、c6-14芳基和c1-9雜芳基的環(huán)狀基團(tuán)，其中該環(huán)狀基團(tuán)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基、c3-8環(huán)烷基和c3-5雜環(huán)基的可選的取代基所取代，條件是該環(huán)狀基團(tuán)具有不超過一個(gè)選自c3-8環(huán)烷基和c3-5雜環(huán)基的可選的取代基，并且其中所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-8環(huán)烷基和c3-5雜環(huán)基可選的取代基中的每一個(gè)獨(dú)立地被0至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代的取代基所取代，并且其中所述氨基可選的取代基獨(dú)立地被0至2個(gè)獨(dú)立地選自c1-4烷基的取代基所取代；

12、r3、r4和r5各自獨(dú)立地選自氫、鹵代、氰基和c1-3烷基；

13、其中上述雜環(huán)基和雜芳基部分中的每一個(gè)獨(dú)立地具有1至4個(gè)各自獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子作為環(huán)成員。

14、本發(fā)明的另一方面提供了選自實(shí)施例中描述的化合物的化合物，其互變異構(gòu)體，和實(shí)施例中的化合物及其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽。

15、本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其包含式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

16、本發(fā)明的另一方面提供了式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。

17、本發(fā)明的另一方面提供了式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療與mrgx2相關(guān)的疾病、病癥或病況。

18、本發(fā)明的另一方面提供了式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其用于制備用于治療與mrgx2相關(guān)的疾病、病癥或病況的藥物。

19、本發(fā)明的另一方面提供了一種治療與mrgx2相關(guān)的疾病、病癥或病況的方法，該方法包括向受試者施用有效量的式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

20、本發(fā)明的另一方面提供了一種抑制受試者中的mrgx2的方法，該方法包括向該受試者施用有效量的式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

21、本發(fā)明的另一方面提供了一種治療受試者的疾病、病癥或病況的方法，該方法包括向該受試者施用有效量的式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述疾病、病癥或病況選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、酒渣鼻、慢性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、腸易激綜合征(ibs)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、皮膚肥大細(xì)胞增多癥、肥大細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎、肥大細(xì)胞活化綜合征(mcas)、間質(zhì)性膀胱炎、食物變態(tài)反應(yīng)、瘙癢癥、變應(yīng)性鼻炎、微生物感染、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eoe)和慢性疼痛。

22、本發(fā)明的另一方面提供了有效量的式1化合物，其互變異構(gòu)體，或式1化合物或其互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，或前述段落中定義的任一種化合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；以及至少一種附加藥理學(xué)活性劑。