本發(fā)明屬于醫(yī)藥，更具體的說是涉及一種枸杞葉總生物堿在制備預(yù)防和治療動脈粥樣硬化藥品、保健品或功能食品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、動脈粥樣硬化是一種心血管系統(tǒng)常見的慢性病變，與健康狀況和生活方式密切相關(guān)。其發(fā)病受年齡、性別、遺傳、代謝異常（如高血壓、糖尿病、高脂血癥）及慢性炎癥等因素影響，患病率隨年齡增長而上升。近年來，因高脂高糖飲食、運動不足和肥胖率增加，該病發(fā)病率持續(xù)攀升，且呈年輕化趨勢。該病變早期通常無明顯癥狀，但隨著病程進展，可導(dǎo)致冠狀動脈狹窄、血流受限，進而引發(fā)心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中等嚴(yán)重心腦血管事件，嚴(yán)重威脅人類健康。從病理機制來看，動脈粥樣硬化的形成是一個長期、漸進的過程，涉及血管內(nèi)皮衰老損傷、低密度脂蛋白沉積、氧化應(yīng)激、炎癥細胞浸潤及平滑肌細胞增殖等多個環(huán)節(jié)。因此，早期識別高危人群并采取綜合干預(yù)措施，對于延緩疾病進展、降低心血管事件風(fēng)險具有重要意義。

2、目前，治療動脈粥樣硬化的藥物包括降脂藥物、抗血小板藥物、降壓藥物和抗炎與代謝調(diào)節(jié)藥物等等，當(dāng)前臨床應(yīng)用的動脈粥樣硬化治療藥物以化學(xué)合成藥為主，普遍存在一些臨床局限性：包括藥物抵抗現(xiàn)象、消化道出血等不良反應(yīng)，以及患者長期用藥依從性不佳等問題。相比之下，中醫(yī)藥在動脈粥樣硬化治療領(lǐng)域展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，其多靶點、整體調(diào)節(jié)的特點不僅療效確切，而且不良反應(yīng)較少，近年來日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視?；谶@一背景，從天然藥物資源中探尋安全有效的抗動脈粥樣硬化藥物已成為當(dāng)前新藥研發(fā)的重要方向。

3、枸杞葉，在《本草綱目》中被譽為"天精草"，《日華子本草》記載其具有"除煩益智，補虛療損"等傳統(tǒng)功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究揭示，枸杞葉具有多重生物活性：其不僅表現(xiàn)出顯著的抗氧化和延緩衰老作用，還能通過調(diào)節(jié)凝血功能發(fā)揮抗血栓效應(yīng)；同時具有雙向免疫調(diào)節(jié)特性，既能改善睡眠質(zhì)量，又可緩解過敏性鼻炎癥狀。有文獻報道稱枸杞葉具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的生物學(xué)效應(yīng)，但其具體藥效成分和機制尚不明確。

4、本發(fā)明所述枸杞葉是來源于野生枸杞與茄科solanaceae枸杞屬 lycium?l.寧夏枸杞 lycium?barbarum?l.種間雜交選育的枸杞新品種、后又通過人工馴化和培育成為不開花、不結(jié)果的無果枸杞的芽葉，又稱為無果枸杞葉、無果枸杞葉芽、枸杞芽茶、無果枸杞芽茶等。

5、目前尚未見來源于無果枸杞葉總生物堿用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的相關(guān)研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了枸杞葉總生物堿在制備預(yù)防和治療動脈粥樣硬化藥品、保健品或功能食品中的應(yīng)用。本發(fā)明通過前期動物實驗發(fā)現(xiàn)枸杞葉總生物堿具有顯著的緩解動脈粥樣硬化作用。進一步地，將其開發(fā)為能夠用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的藥品、保健品或功能食品，將具有極大的臨床應(yīng)用價值。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、進一步的，所述枸杞葉是來源于野生枸杞與茄科solanaceae枸杞屬 lycium?l.寧夏枸杞 lycium?barbarum?l.種間雜交選育的枸杞新品種、后又通過人工馴化和培育成為不開花、不結(jié)果的無果枸杞的芽葉。其總生物堿可以減少動脈粥樣硬化小鼠主動脈中斑塊面積。

4、進一步的，所述枸杞葉總生物堿通過以下方法制備：以干燥枸杞葉為原料，加入乙醇水溶液提取，濾過后合并濾液，濃縮至適宜濃度后，采用陽離子交換樹脂純化，先以無水乙醇洗滌除去雜質(zhì)，繼續(xù)采用適宜濃度的nacl-乙醇水溶液洗脫，收集洗脫液并濃縮，再采用大孔吸附樹脂或納濾膜除鹽，除鹽后溶液濃縮蒸干即得枸杞葉總生物堿。其中，乙醇水溶液中乙醇的體積濃度為0～100％，優(yōu)選60%乙醇水溶液；干燥枸杞葉與所述乙醇水溶液的比例為質(zhì)量（g）：體積（ml）＝1：5～50，優(yōu)選1：20；提取方法為加熱回流提取或超聲提取，回流提取；提取次數(shù)為1～3次，提取時間為0.5～3?h；nacl-乙醇水溶液的濃度為2%~8%nacl-55%~80%乙醇水溶液，優(yōu)選8％nacl-55％乙醇水溶液。

5、進一步的，枸杞葉總生物堿可以減少動脈粥樣硬化小鼠主動脈中斑塊面積。

6、進一步的，枸杞葉總生物堿可以顯著回調(diào)血清中的同型半胱氨酸（hcy）水平。

7、進一步的，枸杞葉總生物堿可以顯著回調(diào)血清中的血脂四項水平，包括tg、tc、ldl-c、hdl-c。

8、進一步的，枸杞葉總生物堿可以顯著回調(diào)血清中il-6、il-1β、tnf-α、mcp-1、crp等炎癥因子水平。

9、一種預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的藥品，包括枸杞葉總生物堿。

10、進一步的，劑型為藥劑學(xué)上允許的口服劑型、外用貼劑或注射劑型。

11、一種預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的保健品，包括枸杞葉總生物堿。

12、一種預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的功能食品，包括枸杞葉總生物堿。

13、經(jīng)由上述的技術(shù)方案可知，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得的有益效果為：在動物實驗中，口服給予枸杞葉總生物堿可顯著減少hcy誘導(dǎo)的apoe-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積，同時能夠顯著回調(diào)動脈粥樣硬化小鼠血清中的hcy水平，血脂四項（tg、tc、ldl-c、hdl-c）水平以及il-6、il-1β、tnf-α、mcp-1、crp等炎癥因子水平，以上均證實了枸杞葉總生物堿具有改善動脈粥樣硬化的作用，能夠用于動脈粥樣硬化等心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。

14、為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)提供的附圖獲得其他的附圖。

15、附圖1為本發(fā)明枸杞葉總生物堿的制備流程。

16、附圖2為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠主動脈中斑塊面積的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，***p<0.001）。

17、附圖3為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中hcy水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，*p<0.05，***p<0.001）。

18、附圖4為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中tg水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，##p<0.01；與模型組比較，*p<0.05，***p<0.001）。

19、附圖5為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中tc水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，**p<0.01，***p<0.001）。

20、附圖6為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中l(wèi)dl-c水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，**p<0.01，***p<0.001）。

21、附圖7為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中hdl-c水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，##p<0.001；與模型組比較，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）。

22、附圖8為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中炎癥因子il-6水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）。

23、附圖9為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中炎癥因子il-1β水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，***p<0.001）。

24、附圖10為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中炎癥因子tnf-α水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，***p<0.001）。

25、附圖11為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中炎癥因子mcp-1水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，**p<0.01，***p<0.001）。

26、附圖12為本發(fā)明實驗1中枸杞葉總生物堿對小鼠血清中炎癥因子crp水平的影響（c為正常組、m為模型組、y為陽性藥物阿托伐他汀組、ta-h為枸杞葉總生物堿高劑量組、ta-l為枸杞葉總生物堿低劑量組；與正常組比較，###p<0.001；與模型組比較，*p<0.05，***p<0.001）。