本披露涉及用于使用rho相關卷曲螺旋激酶(rock)抑制劑，并且特別是rho相關卷曲螺旋激酶2(rock2)的抑制劑治療病毒感染的方法和組合物。

背景技術：

1、病毒感染在動物和人中是常見的。

2、冠狀病毒是具有正義、單鏈rna基因組的包膜病毒的大家族，并且屬于套式病毒目(nidovirales?order)冠狀病毒科(coronaviridae?family)。冠狀病毒感染主要集中在上呼吸道系統(tǒng)和胃腸道，但下呼吸道系統(tǒng)可能涉及更嚴重的感染。根據(jù)特定的病毒和宿主細胞類型，由冠狀病毒感染導致的癥狀和病理損害可能非常不同。包括hcov-nl63、hcov-229e和hcov-0c43的一些冠狀病毒，在人群中持續(xù)流傳，并且產生與普通感冒類似的輕度癥狀。其他冠狀病毒可能導致具有高發(fā)病率和死亡率的嚴重的呼吸系統(tǒng)疾患，這些冠狀病毒包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov-1)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(mers-cov)和sars-cov-2。其他人冠狀病毒包括222e(α冠狀病毒)、nl63(α冠狀病毒)、oc43(β冠狀病毒)和hku1(β冠狀病毒)。

3、在冠狀病毒感染的幸存者，包括covid-19的幸存者中，甚至在具有輕度初期病程的人中，已描述了持續(xù)的和不同的病毒后癥狀。當前，沒有治愈性治療可用于病毒后綜合征，并且療法針對癥狀緩解和應對策略。此外，病毒后綜合征的經(jīng)濟影響可以很大，包括喪失生產力和就業(yè)，并且對殘疾福利和財政支助的需求增加。對于治療冠狀病毒感染和治療由冠狀病毒感染引起的后遺癥的療法存在大量且未滿足的需求。

4、rho相關卷曲螺旋激酶(rock)是來自agc(pka、pkg和pkc)激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，并且包括兩種異形體rock1和rock2。這兩種異形體在特定組織中被差異地表達和調節(jié)。例如，rock1以相對高的水平普遍表達，而rock2在某些組織(包括心臟、腦和骨骼肌)中優(yōu)先表達。rock是小gtp酶rho的靶標，并且參與通過磷酸化下游效應蛋白(mlc、limk、erm、marcks、crmp-2等)實現(xiàn)的不同的細胞活性。研究已經(jīng)證明，多種疾病(例如，肺纖維化、心-腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等)與rock介導的途徑相關。因此，rock被認為是開發(fā)新型藥物的重要靶標。

5、本披露涉及rock2抑制劑的先前未認識到且出人意料的有效抗病毒作用，以及它們用于治療病毒感染(包括冠狀病毒感染，如sars-cov-1感染、sars-cov-2感染或mers-cov感染)的用途。此外，rock2抑制治療許多可能由病毒感染引起的繼發(fā)性病癥，包括炎癥、纖維化和細胞因子風暴。作為治療此類繼發(fā)性病癥的結果，rock2抑制也可以用于治療或預防長covid。

技術實現(xiàn)思路

1、在一方面，本披露提供了抗病毒組合物，所述抗病毒組合物包含rho相關卷曲螺旋激酶(rock2)抑制劑(如本文披露的rock2抑制劑)。在一方面，本披露提供了通過向受試者施用治療有效量的rock2抑制劑(如本文披露的rock2抑制劑)或包含所述rock2抑制劑的組合物來治療所述受試者的方法。本文所述的此類方法和組合物可以用于治療患有或疑似患有病毒感染的個體。在實施例中，所述病毒感染是冠狀病毒感染。在實施例中，所述病毒感染是sars-cov-1感染、sars-cov-2感染或mers-cov感染。在一些實施例中，所述病毒感染由sars-cov-2導致。在一些實施例中，所述病毒感染由sars-cov-2的德爾塔或奧密克戎變體導致。在實施例中，本文所述的方法和組合物可以用于治療和預防由所述病毒感染引起的后遺癥，包括由冠狀病毒感染引起的后遺癥。在實施例中，本文所述的方法和組合物可以用于治療和預防由sars-cov-1感染、sars-cov-2感染或mers-cov感染引起的后遺癥。在一些實施例中，所述后遺癥由病毒感染引起，所述病毒感染由sars-cov-2導致。在一些實施例中，所述后遺癥由病毒感染引起，所述病毒感染由sars-cov-2的德爾塔或奧密克戎變體導致。在實施例中，所述后遺癥包括由以下組成的組中的一種或多種：疲勞、呼吸困難(dyspnea或difficulty?breathing)、咳嗽、關節(jié)痛(arthralgia或joint?pain)、肌痛、頭痛、胸痛、發(fā)燒、心悸、心肌炎癥、心室功能障礙、中風、肺功能異常、肺纖維化、腎功能障礙性皮疹、脫發(fā)、嗅覺和/或味覺功能障礙、睡眠失調、認知損害改變、記憶損害、抑郁癥、焦慮、情緒變化以及其組合。在實施例中，所述后遺癥包括纖維化。在一些實施例中，所述纖維化是肺纖維化。作為治療由sars-cov-2感染引起的一種或多種后遺癥的結果，所述rock2選擇性抑制劑可以用于治療或預防長covid。

2、在一方面，本披露提供了一種治療有需要的受試者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的本披露的rock2抑制劑，如rock2選擇性抑制劑。在一些實施例中，所述rock2抑制劑是核糖核酸(rna)。在一些實施例中，所述rock2抑制劑是針對rock2轉錄的反義rna。任選地，所述rna是小干擾rna(sirna)或微rna(mirna)。在一些實施例中，所述rock2抑制劑是具有如本文所定義的式i至iv的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物或同位素標記的化合物，并且特別是(2-(3-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-n-異丙基乙酰胺)。在一些實施例中，所述rock2抑制劑具有如本文所定義的化合物1的結構，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物或同位素標記的化合物。在一些實施例中，所述rock2抑制劑是貝舒地爾。在一些實施例中，所述受試者是人受試者。在一些實施例中，所述受試者是獸醫(yī)學受試者。

3、在一些實施例中，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種其他治療劑。所述至少一種其他治療劑可以是另一種抗病毒劑、皮質類固醇、抗炎性信號轉導調節(jié)劑、β2-腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、粘液溶解劑、高滲鹽水或其組合。

4、在一方面，本披露提供了一種治療有需要的受試者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的本披露的rock2抑制劑(如rock2選擇性抑制劑)和治療有效量的至少一種其他抗病毒劑。在一些實施例中，所述rock2抑制劑是具有如本文所定義的式i至iv的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物或同位素標記的化合物，并且特別是(2-(3-(4-((1h-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-n-異丙基乙酰胺)。在一些實施例中，所述rock2抑制劑具有如本文所定義的化合物1的結構，或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物或同位素標記的化合物。在一些實施例中，所述rock2抑制劑是貝舒地爾。所述至少一種其他抗病毒劑可以是核苷或核苷酸類似物，或其藥學上可接受的鹽或前藥。在一些實施例中，所述受試者是人受試者。在一些實施例中，所述受試者是獸醫(yī)學受試者。