本發(fā)明涉及這樣的治療方法、藥物組合物和應(yīng)用：其將多胺途徑抑制劑藥物(特別是α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(alpha-difluoromethylornithine，dfmo))的藥物施用與干預(yù)組合，所述干預(yù)在癌癥治療中限制精氨酸和/或脯氨酸的攝入或者導(dǎo)致精氨酸和/或脯氨酸的血漿水平降低。

背景技術(shù)：

1、已經(jīng)深入研究了通過(guò)重組代謝驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)的遺傳和表觀遺傳程序。盡管加深了分子理解，但針對(duì)癌癥代謝的臨床方法主要集中于核苷酸生物合成。最近，將體內(nèi)癌癥代謝表型與非靶向分析方法整合已經(jīng)使得擴(kuò)大了治療空間。這種從體外到活體模型的轉(zhuǎn)變，將視角從癌細(xì)胞中心觀點(diǎn)轉(zhuǎn)向?yàn)椴蹲侥[瘤中代謝環(huán)境的真實(shí)復(fù)雜性。在該交叉點(diǎn)處的突破性工作已揭示了在疾病模型和人中全身水平上的動(dòng)態(tài)代謝交互作用。同樣，已經(jīng)在細(xì)胞水平上詳細(xì)研究了轉(zhuǎn)錄因子myc(代謝和翻譯的主要調(diào)節(jié)子)。然而，myc驅(qū)動(dòng)的癌癥的完整體內(nèi)功能性代謝表型對(duì)于靶向癌癥代謝的治療脆弱性的意義仍有待確定。

2、氨基酸側(cè)鏈特征影響蛋白質(zhì)生物合成的動(dòng)力學(xué)。脯氨酸的翻譯由于其亞胺環(huán)部分而帶來(lái)了特殊的結(jié)構(gòu)挑戰(zhàn)。為了解決核糖體停滯并允許聚脯氨酸束(tract)進(jìn)行性翻譯，自然界已經(jīng)進(jìn)化出了翻譯延伸因子eif5a。在生命的所有領(lǐng)域中，eif5a是唯一經(jīng)翻譯后羥腐胺賴(lài)氨酸化的蛋白質(zhì)，這種多胺來(lái)源的修飾對(duì)其功能至關(guān)重要。

3、作為vaniqa、ornidyl和其他品牌可商購(gòu)獲得的依氟鳥(niǎo)氨酸(eflornithin)(dmfo，α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸)是用于治療非洲錐體蟲(chóng)病和多毛癥的藥物。數(shù)種臨床試驗(yàn)已經(jīng)探索了其在癌癥治療中的用途。

4、在組合治療錐體蟲(chóng)病時(shí)，dmfo以200mg/kg每12小時(shí)i.v.給藥持續(xù)7天(msf依氟鳥(niǎo)氨酸信息)，并且單一治療為以150mg/kg每6小時(shí)i.v.給藥持續(xù)14天(兒童＜12y)或者以100mg/kg每6小時(shí)i.v.給藥持續(xù)14天(兒童＞12y和成人)。

5、bassiri?et?al.(transl?pediatr.2015jul；4(3):226-238)報(bào)道了用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的dfmo的翻譯發(fā)展；根據(jù)他們的出版物，在完成標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，可以使用單獨(dú)的較低劑量的dfmo(2,000mg/m2/天)或者與化學(xué)治療組合的較高劑量(高達(dá)9,000mg/m2/天)。logiudice?et?al.(med?sci(basel).2018mar；6(1):12)報(bào)道了在結(jié)腸癌預(yù)防試驗(yàn)中，dfmo的給藥通常為約500mg/m2/天，以片劑形式每日給藥持續(xù)數(shù)年，并且較高的經(jīng)口劑量(單獨(dú)的dmfo為2000mg/m2/天，或在組合治療中高達(dá)9000mg/m2/天)已在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中進(jìn)行臨床測(cè)試。

6、wo2021143579將接受dfmo和舒林酸的患者的腺瘤風(fēng)險(xiǎn)降低與多胺和精氨酸攝入相關(guān)聯(lián)。

7、w02016130918報(bào)道了dfmo可阻止神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的復(fù)發(fā)并提高總存活。

8、基于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供治療癌癥的手段和方法。該目的通過(guò)本說(shuō)明書(shū)的獨(dú)立權(quán)利要求的主題，以及在本說(shuō)明書(shū)的從屬權(quán)利要求、項(xiàng)目、實(shí)施方案、實(shí)施例、附圖和一般性描述中描述的另外的有利實(shí)施方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及多胺途徑抑制劑藥物(特別是dfmo)在治療癌癥中的用途，其中向接受旨在降低脯氨酸、精氨酸、或二者的血漿水平的飲食方案和/或藥物治療的患者施用多胺途徑抑制劑藥物。在本發(fā)明該方面的一個(gè)替代方案中，提供了在有此需要的對(duì)象中治療病癥的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康亩喟吠緩揭种苿渲兴鰧?duì)象正在接受旨在降低對(duì)象中脯氨酸、精氨酸、或二者的血漿水平的飲食方案。

2、在某些實(shí)施方案中，多胺途徑抑制劑藥物是二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(dfmo)。

3、本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其以單位劑型包含以下或由以下組成：a)包含多種氨基酸的飲食產(chǎn)品，其中該飲食產(chǎn)品被設(shè)計(jì)成降低對(duì)象中脯氨酸、精氨酸、或二者的血漿水平；b)多胺途徑抑制劑，特別是dfmo；以及c)可藥用賦形劑。

4、在一些方面中，本文中提供了在有此需要的對(duì)象中治療病癥的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康娘嬍钞a(chǎn)品，該飲食產(chǎn)品被設(shè)計(jì)成降低對(duì)象中脯氨酸和/或精氨酸的血漿水平。病癥的一些非限制性實(shí)例包括癌癥、小兒癌癥、特征在于以下的癌癥：myc家族癌基因(例如，myc、myc-l或myc-n)的過(guò)表達(dá)、myc擴(kuò)增癌癥、myc-n擴(kuò)增癌癥、實(shí)體瘤、非實(shí)體瘤、液體瘤、淋巴瘤、白血病、腦癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、前列腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、皮膚癌(例如，黑素瘤)、膀胱癌、或胃癌。

5、在一些方面中，本文中提供的方法還包括施用一種或更多種化學(xué)治療劑?；瘜W(xué)治療劑的一些非限制性實(shí)例包括：舒林酸、替莫唑胺(temozolomide)、伊立替康(irinotecan)、地努圖希單抗(dinutuximab)、曲安西龍(triamcinolone)、比卡魯胺(bicalutamide)、塞來(lái)昔布(celecoxib)、環(huán)磷酰胺、拓?fù)涮婵?topotecan)、amxt?1501、依托泊苷(topotecan)、色瑞替尼(ceritinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、索拉非尼(sorafenib)、伏立諾他(vorinostat)和硼替佐米(bortezomib)。

6、術(shù)語(yǔ)和定義

7、出于解釋本說(shuō)明書(shū)的目的，將應(yīng)用以下定義，并且在適當(dāng)時(shí)，使用的沒(méi)有數(shù)量詞修飾的術(shù)語(yǔ)也將包括復(fù)數(shù)，反之亦然。在下文闡述的任何定義與通過(guò)引用并入本文的任何文件相沖突的情況下，應(yīng)以闡述的定義為準(zhǔn)。

8、本文中使用的術(shù)語(yǔ)“包含”、“具有”、“含有”和“包括”以及其他類(lèi)似形式及其語(yǔ)法等同物旨在含義上是等同的并且是開(kāi)放式的，因?yàn)檫@些詞語(yǔ)中的任一者后面的一個(gè)或更多個(gè)項(xiàng)目并不意味著是這樣的一個(gè)或更多個(gè)項(xiàng)目的詳盡列表，或者也不意味著僅局限于所列出的一個(gè)或更多個(gè)項(xiàng)目。例如，“包含”組分a、b和c的制品可以由組分a、b和c組成(即，僅包含組分a、b和c)，或者不僅可以包含組分a、b和c，而且還可以包含一種或更多種其他組分。因此，旨在并理解，“包含”及其類(lèi)似形式以及其語(yǔ)法等同物包括“基本上由......組成”或“由......組成”的實(shí)施方案的公開(kāi)內(nèi)容。

9、在提供數(shù)值范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，除非上下文另有明確指出，否則在該范圍的上限和下限之間的各中間值，直至下限單位的十分之一，以及在該規(guī)定范圍內(nèi)的任何其他規(guī)定的值或中間值均涵蓋在本公開(kāi)內(nèi)容中，但要受限于規(guī)定的范圍內(nèi)任何具體排除的限制。在所規(guī)定范圍包含一個(gè)或兩個(gè)限制時(shí)，排除那些被包含的限制之一或二者的范圍也包含在本公開(kāi)內(nèi)容中。

10、本文中提及“約”值或參數(shù)包括(并描述)涉及該值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“約x”的描述包括對(duì)“x”的描述。

11、如本文(包括所附權(quán)利要求書(shū)中)中所使用的，除非上下文另有明確指示，否則沒(méi)有數(shù)量詞修飾的術(shù)語(yǔ)包括復(fù)數(shù)指代物。

12、“和/或”在本文中使用時(shí)將被視為具有或不具有另一個(gè)的兩個(gè)指定特征或組分中的每一個(gè)的具體公開(kāi)內(nèi)容。因此，在例如本文中的“a和/或b”的短語(yǔ)中使用的術(shù)語(yǔ)“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(單獨(dú))和“b”(單獨(dú))。同樣，在例如“a、b和/或c”的短語(yǔ)中使用的術(shù)語(yǔ)“和/或”旨在涵蓋以下方面中的每一者：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(單獨(dú))；b(單獨(dú))；和c(單獨(dú))。

13、除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本領(lǐng)域(例如，細(xì)胞培養(yǎng)、分子遺傳學(xué)、核酸化學(xué)、雜交技術(shù)和生物化學(xué)、有機(jī)合成中)中普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于分子、遺傳和生物化學(xué)方法(通常參見(jiàn)sambrook?et?al.,molecular?cloning:alaboratory?manual,第4版.(2012)cold?spring?harborlaboratory?press,cold?spring?harbor,n.y.和ausubel?et?al.,short?protocols?inmolecular?biology(2002)第5版,john?wiley&sons,inc.)以及化學(xué)方法。

14、本文中引用的任何專(zhuān)利文獻(xiàn)都應(yīng)被視為通過(guò)引用以其整體并入本文。

15、癌癥免疫治療

16、在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)癌癥免疫治療、生物或免疫調(diào)節(jié)治療意在涵蓋輔助免疫系統(tǒng)以對(duì)抗癌癥的癌癥治療類(lèi)型。癌癥免疫治療的一些非限制性實(shí)例包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和激動(dòng)劑、t細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療、細(xì)胞因子及其重組衍生物、佐劑以及用小分子或細(xì)胞的疫苗接種。

17、在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)檢查點(diǎn)抑制劑或檢查點(diǎn)抑制劑抗體意在涵蓋癌癥免疫治療劑，特別是能夠破壞限制免疫細(xì)胞活化的抑制性信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)(在本領(lǐng)域中稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)機(jī)制)的抗體(或抗體樣分子)。在某些實(shí)施方案中，檢查點(diǎn)抑制劑或檢查點(diǎn)抑制劑抗體是針對(duì)ctla-4(uniprot?p16410)，pd-1(uniprot?q15116)，pd-l1(uniprot?q9nzq7),b7h3(cd276；uniprot?q5zpr3),vista(uniprot?q9h7m9),tigit(uniprotq495a1),tim-3(havcr2,uniprot?q8tdq0),cd158(殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族)、tgf-β(p01137)的抗體。

18、在某些實(shí)施方案中，癌癥免疫治療劑選自以下臨床上可獲得的抗體藥物：伊匹單抗(ipilimumab)(bristol-myers?squibb；cas?no.477202-00-9)、納武單抗(nivolumab)(bristol-myers?squibb；cas?no?946414-94-4)、派姆單抗(pembrolizumab)(merck?inc.；cas?no.1374853-91-4)、皮地利珠單抗(pidilizumab)(cas?no.1036730-42-3)、阿特珠單抗(atezolizumab)(roche?ag；cas?no.1380723-44-3)、阿維單抗(avelumab)(merck?kgaa；cas?no.1537032-82-8)、度伐單抗(durvalumab)(astra?zenaca,cas?no.1428935-60-7)，和西米普利單抗(cemiplimab)(sanofi?aventis；casno.1801342-60-8)。

19、在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)檢查點(diǎn)激動(dòng)劑或檢查點(diǎn)激動(dòng)劑抗體意在涵蓋癌癥免疫治療劑，特別是但不限于能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的抗體(或抗體樣分子)。術(shù)語(yǔ)檢查點(diǎn)激動(dòng)劑還涵蓋促進(jìn)免疫激活的細(xì)胞因子、重組免疫刺激蛋白、疫苗、佐劑和激動(dòng)劑抗體。

20、已知刺激免疫細(xì)胞活化的細(xì)胞因子的一些非限制性實(shí)例包括il-12、il-2、il-15、il-21和干擾素-α。在某些實(shí)施方案中，檢查點(diǎn)激動(dòng)劑或檢查點(diǎn)激動(dòng)劑抗體是針對(duì)cd122(uniprot?p14784)和cd137(4-1bb；uniprot?q07011)、icos(uniprot?q9y6w8)、ox40(gp34，uniprot?p43489)或cd40(uniprot?p25942)的抗體。

21、在某些實(shí)施方案中，癌癥免疫治療意在涵蓋這樣的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌癥治療：其中將患者的免疫細(xì)胞在體外進(jìn)行活化或擴(kuò)增，和/或者進(jìn)行遺傳修飾(例如添加嵌合抗原受體)，然后輸注回到患者中以抑制腫瘤性疾病。免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療的一些非限制性實(shí)例包括嵌合抗原受體t淋巴細(xì)胞和自體活化t細(xì)胞或樹(shù)突細(xì)胞。

22、在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)檢查點(diǎn)抑制劑或檢查點(diǎn)抑制抗體意在涵蓋這樣的物質(zhì)，特別是抗體(或抗體樣分子)：其能夠在t細(xì)胞活化之后破壞導(dǎo)致t細(xì)胞抑制的信號(hào)級(jí)聯(lián)，這是本領(lǐng)域中公知的免疫檢查點(diǎn)機(jī)制的一部分。檢查點(diǎn)抑制劑或檢查點(diǎn)抑制抗體的一些非限制性實(shí)例包括針對(duì)ctla-4(uniprot?p16410)的抗體，例如例示為伊匹單抗(yervoy；casno.477202-00-9)，或者針對(duì)pd-1(uniprot?q15116)或pd-l1(uniprot?q9nzq7)、b7h3(cd276；uniprot?q5zpr3)的抗體，例如例示為臨床上可獲得的抗體藥物納武單抗(bristol-myers?squibb；cas?no946414-94-4)、派姆單抗(merck?inc.；cas?no.1374853-91-4)、皮地利珠單抗(cas?no.1036730-42-3)、阿特珠單抗(roche?ag；cas?no.1380723-44-3)和阿維單抗(merck?kgaa；cas?no.1537032-82-8)。

23、本文中使用的術(shù)語(yǔ)藥物組合物是指本發(fā)明的化合物、或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以適于表面、腸胃外或注射施用的形式提供。

24、本文中使用的術(shù)語(yǔ)可藥用載體包括任何溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等及其組合，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的(參見(jiàn)，例如，remington:the?science?and?practice?of?pharmacy,isbn0857110624)。

25、本說(shuō)明書(shū)上下文中使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”涉及惡性腫瘤性疾?。恍g(shù)語(yǔ)“癌癥”和“惡性腫瘤性疾病”在本文中同義使用。它們具體包括癌(上皮來(lái)源的癌癥)、肉瘤(結(jié)締組織來(lái)源的癌癥)、淋巴瘤和白血病、生殖細(xì)胞來(lái)源的腫瘤和母細(xì)胞瘤。本文中公開(kāi)的任何方面和實(shí)施方案的特定替代方案涉及本發(fā)明的化合物和組合物在治療實(shí)體瘤中的用途。本文中公開(kāi)的任何方面和實(shí)施方案的其他替代方案涉及本發(fā)明的組合在治療液體癌癥(例如，髓細(xì)胞性白血病或粒細(xì)胞性白血病，特別是aml、淋巴性白血病、淋巴細(xì)胞白血病或淋巴母細(xì)胞白血病和淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多癥或紅細(xì)胞增多癥)中的用途。

26、本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療任何疾病或病癥(例如癌癥)”在一個(gè)實(shí)施方案中是指改善疾病或病癥(例如，減慢或阻止疾病的發(fā)生，或者減輕其至少一種臨床癥狀)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或其變化形式是指減輕或改善至少一種身體參數(shù)，包括那些不可被患者察覺(jué)的參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或其變化形式是指在身體上(例如，使可察覺(jué)的癥狀穩(wěn)定)、在生理上(例如，使身體參數(shù)穩(wěn)定)，或者二者兼具的層面上來(lái)調(diào)節(jié)疾病或病癥。除非在下文中具體描述，否則用于評(píng)估疾病的治療和/或預(yù)防的方法通常是本領(lǐng)域已知的。

27、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“二氟甲基鳥(niǎo)氨酸”或“dfmo”是指α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸或其可藥用鹽。該藥物稱(chēng)為依氟鳥(niǎo)氨酸(cas?no?70052-12-9或96020-91-6)，并且通常作為鹽酸鹽使用，但是如本文中所公開(kāi)的任何其它可藥用鹽的用途視為被本發(fā)明涵蓋。2,5-二氨基-2-(二氟甲基)-戊酸以r和s的外消旋體形式商業(yè)化。本發(fā)明不限于該外消旋體，還涵蓋如本文中另外所述用途的純對(duì)映體。