本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種甘露醇在降尿酸和/或防治痛風(fēng)腎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、高尿酸血癥是由于嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，臨床上將血清尿酸持續(xù)高于70μg/ml診斷為高尿酸血癥。長期高尿酸血癥會導(dǎo)致痛風(fēng)腎和骨關(guān)節(jié)痛風(fēng)發(fā)作，增加心腦血管風(fēng)險，并引起腎功能衰竭。痛風(fēng)腎是高尿酸血癥引起的腎臟損害，主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化等病理改變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能不全。

2、尿酸酶可將尿酸進(jìn)一步降解為高水溶性的尿囊素，從而易于通過尿液排泄。但人類尿酸酶基因?yàn)榧倩颍m也可以轉(zhuǎn)錄，但無法翻譯為具有功能的尿酸酶，這可能是人類易發(fā)高尿酸血癥的根本原因與前提。尿酸在組織中生成，通過腎臟和腸道進(jìn)行排泄，故減少尿酸來源或促進(jìn)尿酸排泄是防治高尿酸血癥及其并發(fā)癥的核心策略。對于痛風(fēng)腎來說，降低腎組織尿酸含量則更為關(guān)鍵。

3、尿酸是人類嘌呤代謝終產(chǎn)物。人體的嘌呤有內(nèi)源性和外源性兩條途徑。內(nèi)源性嘌呤來自機(jī)體生化代謝過程中合成的嘌呤，與細(xì)胞更替直接相關(guān)；而外源性嘌呤則來自食物。一般認(rèn)為，內(nèi)源性嘌呤是主要來源，也較為穩(wěn)定，較高水平的內(nèi)源性嘌呤是人類發(fā)生高尿酸血癥的基礎(chǔ)。外源性嘌呤一般不是主要來源，但因波動較大，在高尿酸血癥與相關(guān)疾病的發(fā)生中具有重要作用。抑制尿酸合成的藥物主要是黃嘌呤脫氫酶抑制劑，如別嘌醇、非布司他等。

4、尿酸的排泄主要有尿液和糞便排泄兩條途徑，其中經(jīng)尿液排泄的尿酸幾乎占到排泄總量的90％。在尿液尿酸排泄中，作為小分子的尿酸幾乎可以完全被腎小球?yàn)V過，但在腎小管重吸收的尿酸約占到腎小球?yàn)V過尿酸的90％。腎臟在組織層次上可分為皮質(zhì)和髓質(zhì)，皮質(zhì)主要結(jié)構(gòu)為腎小球和腎小管，主導(dǎo)濾過和重吸收。髓質(zhì)主要結(jié)構(gòu)為腎小管(近端小管、髓袢、遠(yuǎn)端小管)和集合管，主導(dǎo)水分的重吸收。尿酸的另一條排泄途徑為糞便排泄，約占10％。抑制腎臟尿酸排泄的藥物主要有丙磺舒、苯溴馬隆等。

5、由于90％左右的尿酸經(jīng)腎臟排泄，很容易讓普通人聯(lián)想到利尿藥因可以增加尿量可能有利于促進(jìn)尿酸排泄而具有降尿酸作用。然而，大量的臨床數(shù)據(jù)表明，高效能利尿藥(如呋塞米)和中效能利尿藥(氫氯噻嗪)都不具備降尿酸作用，甚至還能升高血尿酸作用，不利于高尿酸癥和痛風(fēng)腎的防治；這些信息甚至已經(jīng)寫入藥理學(xué)教材之中。對于低效能利尿藥如螺內(nèi)酯等對血尿酸的影響，罕見報道，可能存在無關(guān)作用。除此之外，作為脫水藥的高滲葡萄糖(50％)、高滲山梨醇(25％)和高滲甘露醇(15％或20％)也具有利尿作用，但其是否會影響血尿酸和痛風(fēng)腎，也罕見報道?？紤]到具有利尿作用的利尿藥并不能降血尿酸，醫(yī)學(xué)界一般也認(rèn)為脫水藥沒有降尿酸和防治痛風(fēng)腎的作用。

6、由于甘露醇無特殊生物活性，且進(jìn)入機(jī)體后不被代謝，靜脈注射后也很少分布到血管外，高滲甘露醇就成了臨床最優(yōu)選的脫水藥。組織發(fā)生脫水之后因血容量增加，腎臟灌注增加而繼發(fā)性出現(xiàn)滲透性利尿。高滲甘露醇一般用于臨床腦水腫和肺水腫等危重癥，也可用于因腎小管壞死所致的急性腎功能衰竭。然而，使用高滲甘露醇因血容量迅速增加而具有導(dǎo)致急性心力衰竭的風(fēng)險。因此，高滲甘露醇幾乎不用于只需要利尿的輕癥患者。如果正常人使用高滲甘露醇，即使心功能能抵抗住因血容量增加誘發(fā)的急性心力衰竭，也可能會因腦脫水(腦體積下降，血管扭曲)而出現(xiàn)顱內(nèi)出血。

7、為了尋找較好的降尿酸藥物和痛風(fēng)腎保護(hù)藥，本技術(shù)發(fā)明人以尿酸酶缺失大鼠(kdy大鼠)為動物模型，篩選了高效能利尿藥呋塞米、中效能利尿藥氫氯噻嗪和低效能利尿藥螺內(nèi)酯，以及具有利尿作用的脫水藥高滲甘露醇、高滲葡萄糖和高滲山梨醇，也篩選了具有利濕功效(類似于利尿)的中藥如豬苓、茯苓、澤瀉和滑石。發(fā)現(xiàn)上述藥物要么沒有降尿酸和痛風(fēng)腎保護(hù)作用，要么不良反應(yīng)過于嚴(yán)重甚至導(dǎo)致動物死亡，這也從側(cè)面證明上述藥物很難作為降尿酸保護(hù)痛風(fēng)腎的常用藥物在臨床使用。

8、因此開發(fā)具有降尿酸藥物和痛風(fēng)腎保護(hù)藥物具有重要意義，目前未見甘露醇在降尿酸藥物和痛風(fēng)腎保護(hù)方面的報道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種甘露醇的新用途，特別涉及甘露醇在制備降尿酸和/或防治痛風(fēng)腎的藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一方面，本發(fā)明提供甘露醇在制備降尿酸和/或防治痛風(fēng)腎的藥物中的應(yīng)用，所述甘露醇的質(zhì)量體積百分比為2％-5％。

4、甘露醇是一種六碳醇，具有滲透性利尿作用，臨床上主要用于治療腦水腫、眼內(nèi)壓升高等疾病。本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，特定濃度的甘露醇可以有效降低血清尿酸水平，增加尿液尿酸排泄，降低痛風(fēng)患者腎組織尿酸含量，降低血清尿素氮和肌酐含量，從而達(dá)到降尿酸和防治痛風(fēng)腎的目的。

5、在一些實(shí)施例中，甘露醇的質(zhì)量體積百分比為2％-5％。當(dāng)甘露醇濃度低于2％時，降尿酸效果不明顯；當(dāng)甘露醇濃度高于5％時，可能會引起電解質(zhì)紊亂、脫水等不良反應(yīng)。因此，將甘露醇的濃度控制在2％-5％范圍內(nèi)，既能保證良好的降尿酸效果，又能避免不良反應(yīng)的發(fā)生。具體地，可以選擇2％、3％、4％或5％的甘露醇溶液。例如，可以使用2％的甘露醇溶液，該溶液中甘露醇的含量為20g/l；也可以使用3％的甘露醇溶液，該溶液中甘露醇的含量為30g/l；還可以使用4％的甘露醇溶液，該溶液中甘露醇的含量為40g/l；或者使用5％的甘露醇溶液，該溶液中甘露醇的含量為50g/l。

6、優(yōu)選地，所述藥物通過增加尿液尿酸排泄，降低血清尿酸水平。

7、優(yōu)選地，所述藥物降低通風(fēng)患血清尿素氮和肌酐含量，改善腎功能。

8、優(yōu)選地，所述藥物降低高尿酸者腎、肝等組織的尿酸含量，特別是降低腎臟尿酸含量，有利于防治痛風(fēng)腎。

9、本發(fā)明中的甘露醇藥物通過增加尿液尿酸排泄，降低血清尿酸水平。甘露醇作為一種滲透性利尿劑，可以增加腎小球?yàn)V過率，減少尿酸在腎小管的重吸收，從而增加尿酸的排泄。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，使用2％-5％的甘露醇治療后，患者的尿酸排泄量可顯著增加，血清尿酸水平顯著降低。

10、此外，本發(fā)明中的甘露醇藥物還可以降低痛風(fēng)患者腎組織尿酸含量，降低血清尿素氮和肌酐含量，保護(hù)腎組織。實(shí)驗(yàn)研究表明，使用2％-5％的甘露醇治療后，痛風(fēng)患者腎組織中的尿酸含量可顯著降低，血清尿素氮含量可顯著降低，血清肌酐含量可顯著降低。這些效果表明，甘露醇不僅可以降低血尿酸水平，還可以保護(hù)腎功能，防治痛風(fēng)腎的發(fā)生和發(fā)展。

11、優(yōu)選地，所述藥物還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑的加入可以調(diào)節(jié)藥物的滲透壓，使其更接近人體血液的滲透壓，減少藥液輸注過程中可能出現(xiàn)的如溶血等不良反應(yīng)。適宜的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖等。

12、進(jìn)一步優(yōu)選，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為質(zhì)量體積百分比0.45％-0.9％氯化鈉。當(dāng)氯化鈉濃度低于0.45％時，藥物的滲透壓可能過低；當(dāng)氯化鈉濃度高于0.9％時，藥物的滲透壓可能過高。因此，將氯化鈉的濃度控制在0.45％-0.9％范圍內(nèi)，可以使藥物的滲透壓更接近人體血液的滲透壓，減少輸注過程中可能出現(xiàn)的溶血等不良反應(yīng)。

13、具體地，可以選擇0.45％、0.6％、0.75％或0.9％的氯化鈉溶液作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。例如，可以使用0.45％的氯化鈉溶液，該溶液中氯化鈉的含量為4.5g/l；也可以使用0.6％的氯化鈉溶液，該溶液中氯化鈉的含量為6g/l；還可以使用0.75％的氯化鈉溶液，該溶液中氯化鈉的含量為7.5g/l；或者使用0.9％的氯化鈉溶液，該溶液中氯化鈉的含量為9g/l。

14、優(yōu)選地，所述藥物劑型為注射劑。注射劑可以使藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了口服給藥可能存在的首過效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度。此外，注射給藥還可以更精確地控制藥物的劑量，更快速地發(fā)揮藥物的作用。

15、優(yōu)選地，所述藥物還包括可用于降尿酸和/或防治痛風(fēng)腎藥物的藥用輔料。如ph調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等，以提高藥物的穩(wěn)定性和安全性。例如，可以加入檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖系統(tǒng)調(diào)節(jié)ph值，加入抗壞血酸作為抗氧化劑，加入edta作為穩(wěn)定劑等。

16、另一方面，本發(fā)明還提供一種降尿酸和/或防治痛風(fēng)腎的藥物組合物，含2％-5％甘露醇和0.45％-0.9％氯化鈉。

17、優(yōu)選地，所述藥物組合物還可以根據(jù)需要加入適宜降尿酸和/或防治痛風(fēng)腎藥物的藥用輔料，如ph調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑等，以提高藥物的穩(wěn)定性和安全性。例如，可以加入檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖系統(tǒng)調(diào)節(jié)ph值，加入抗壞血酸作為抗氧化劑，加入edta作為穩(wěn)定劑等。

18、本發(fā)明的有益效果在于：

19、1、本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)非高滲甘露醇(2％-5％)能有效降低血尿酸水平。通過增加尿液尿酸排泄，顯著降低尿酸酶缺失大鼠的血尿酸水平，解決了現(xiàn)有利尿藥不具備降尿酸作用甚至?xí)哐蛩岬膯栴}。

20、2、本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)非高滲甘露醇(2％-5％)能降低臟器尿酸含量。顯著降低腎、肝組織的尿酸含量，特別是降低腎臟尿酸含量，有利于防治痛風(fēng)腎，這是現(xiàn)有技術(shù)中的利尿藥和利濕中藥所不具備的功效。

21、3、本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)非高滲甘露醇(2％-5％)能顯著降低血清尿素氮和肌酐水平，改善腎功能，這對于高尿酸血癥和痛風(fēng)腎患者具有重要意義。

22、4、本發(fā)明甘露醇濃度不超過5％，遠(yuǎn)低于15％高滲甘露醇，極大地避免了因快速脫水帶來的不良反應(yīng)，如急性心力衰竭和顱內(nèi)出血等風(fēng)險，解決了高滲甘露醇帶來的安全性問題。

23、5、相比現(xiàn)有技術(shù)中的利尿藥和利濕中藥，本發(fā)明的非高滲甘露醇(2％-5％)不僅能有效降低血尿酸和腎組織尿酸含量，還能改善腎功能，且不會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，為高尿酸血癥與并發(fā)癥的治療提供了新的選擇。