背景技術(shù)：
1、kif18a基因?qū)儆隍?qū)動(dòng)蛋白-8亞家族并為加入端定向的馬達(dá)蛋白(plus-end-directed?motor)。kif18a被認(rèn)為影響著絲點(diǎn)微管的加入端處的動(dòng)力學(xué)以控制正確的染色體定位和紡錘體張力。人kif18a的耗竭會(huì)導(dǎo)致hela子宮頸癌細(xì)胞中的紡錘體更長(zhǎng)、中期染色體振蕩增加和有絲分裂紡錘體組裝檢查點(diǎn)的活化(mi?mayr等人,current?biology?17,488-98,2007)。kif18a為用于治療癌癥的可行靶標(biāo)。kif18a在各種類(lèi)型的癌癥中會(huì)過(guò)度表達(dá)，包括但不限于結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、頭部癌癥、頸部癌癥、子宮頸癌和卵巢癌。此外，kif18a的基因缺失或敲低或抑制影響癌細(xì)胞系中的有絲分裂紡錘體。特別地，已發(fā)現(xiàn)kif18a的抑制誘導(dǎo)有絲分裂細(xì)胞停滯，此為一種已知的脆弱性，其可經(jīng)由細(xì)胞凋亡、有絲分裂災(zāi)難或多極性驅(qū)動(dòng)的致死性或在間期中的有絲分裂滑動(dòng)后死亡來(lái)促進(jìn)有絲分裂中的細(xì)胞死亡。因此，對(duì)發(fā)現(xiàn)kif18a蛋白質(zhì)的抑制劑產(chǎn)生強(qiáng)烈興趣。
2、因此，對(duì)kif18a活性的抑制為用于開(kāi)發(fā)新穎抗癌劑的有前景的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、一個(gè)實(shí)施方案提供一種式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2、
3、本文中所描述的式(i)。
4、在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式(ia)、(ia-1)、(ib)或(ic)的結(jié)構(gòu)：
5、
6、在一些實(shí)施方案中，本文提供一種式(iii)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
7、
8、本文中所描述的式(iii)。
9、在一些實(shí)施方案中，本文提供一種式(iv)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
10、
11、本文中所描述的式(iv)。
12、在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)一種藥物組合物，其包含式(iii)、(iiia)、(iv)、(iva)、(i)、(ia)、(ia-1)、(ib)、(id)、(ie)或(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
13、在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)一種調(diào)節(jié)有需要的對(duì)象中的激酶樣蛋白18a(kif18a)的方法，該方法包括向?qū)ο笫┯檬?iii)、(iiia)、(iv)、(iva)、(i)、(ia)、(ia-1)、(ib)、(id)、(ie)或(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)一種抑制有需要的對(duì)象中的激酶樣蛋白18a(kif18a)的方法，該方法包括向?qū)ο笫┯檬?iii)、(iiia)、(iv)、(iva)、(i)、(ia)、(ia-1)、(ib)、(id)、(ie)或(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14、在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)一種治療有需要的哺乳動(dòng)物中的癌癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用式(iv)、(iva)、(iii)、(iiia)、(i)、(ia)、(ia-1)、(ib)、(id)、(ie)或(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)一種治療有需要的哺乳動(dòng)物中的癌癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用式(iv)、(iva)、(iii)、(iiia)、(i)、(ia)、(ia-1)、(ib)、(id)、(ie)或(ic)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中癌癥選自：(a)實(shí)體腫瘤或血液來(lái)源的腫瘤，其選自膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽囊癌、腦癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌；(b)淋巴系的造血腫瘤，其選自白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(hodgkin'slymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non-hodgkin's?lymphoma)、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(burkett'slymphoma)；(c)骨髓系的造血腫瘤，其選自急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；(d)間質(zhì)來(lái)源的腫瘤，其選自纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；(e)中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的腫瘤，其選自星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和(f)黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西氏肉瘤(karposi's?sarcoma)。
15、援引并入
16、本說(shuō)明書(shū)中所提及的所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)均以引用的方式并入本文中，其引用的程度如同各個(gè)別出版物、專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)經(jīng)特定且個(gè)別地指示以引用的方式并入一般。
1.一種式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1為c1-c6亞烷基或c1-c6雜亞烷基，所述c1-c6亞烷基或c1-c6雜亞烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)rc取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1為-雜環(huán)烷基-c1-c6亞烷基-、-雜環(huán)烷基-c1-c6雜亞烷基-、-環(huán)烷基-c1-c6亞烷基-、-環(huán)烷基-c1-c6雜亞烷基、-c1-c6亞烷基-雜環(huán)烷基-、-c1-c6雜亞烷基-雜環(huán)烷基-、-c1-c6亞烷基-環(huán)烷基-、-c1-c6雜亞烷基-環(huán)烷基-、-c1-c6雜亞烷基-環(huán)烷基-c1-c6雜亞烷基、-c1-c6亞烷基-環(huán)烷基-c1-c6亞烷基、c1-c6雜亞烷基-環(huán)烷基-c1-c6亞烷基、c1-c6亞烷基-環(huán)烷基-c1-c6雜亞烷基、-c1-c6雜亞烷基-雜環(huán)烷基-c1-c6雜亞烷基、-c1-c6雜亞烷基-雜環(huán)烷基-c1-c6亞烷基、-c1-c6亞烷基-雜環(huán)烷基-c1-c6雜亞烷基或-c1-c6亞烷基-雜環(huán)烷基-c1-c6亞烷基、-o-、-s-、-n(r8)-，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、亞烷基和雜亞烷基中的每一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)rc取代。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各rc獨(dú)立地選自鹵素、氧代、-oh、-or7、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷基和環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1選自：-och2ch2och2-、-och2ch2ch2och2-、-och2ch2ch2ch2ch2-、-och(ch3)ch2ch2och2-、-och2ch(ch3)ch2och2-、-och2ch(ch3)och2ch2-、-och(ch3)ch2och2ch2-、-ch2och2-、-ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2och(ch3)ch2och2-、-ch2och2ch2-、-n(ch3)ch2ch2och2-、-n(環(huán)丙基)ch2ch2ch2och2-、-n(ch3)ch2ch2ch2och2-、-nhch2ch2och2-、-nhch2ch2ch2och2-、-nhch2ch(ch3)ch2och2-、-n(ch3)ch2ch2och2ch2-、-nhch2ch2och2ch2-、-nh(ch2)4-、-nh(ch2)5-、-nhch2ch(ch3)(ch2)3-、-n(ch3)(ch2)4-、-n(ch3)(ch2)5-、-nhch2ch2ch2ch2o-、-nhch2c(＝o)n(ch3)ch2ch2-、-nhch2ch2ch2nhch2-、-nhch(ch3)ch2och2ch2-、-nhch2ch(ch3)och2ch2-、-n(ch3)ch2ch(ch3)och2ch2-、-nhch2cf2ch2och2-、-n(ch3)ch2cf2ch2och2-、-nhch2ch(ch3)ch2och2-、-n(ch3)ch2ch(ch3)ch2och2-、-nhch(ch3)ch2ch2och2-、-nhch2ch2ch(ch3)och2-、-nhch2ch(ch3)ch2och2-、-nhch2chfch2och2-、-nhch2ch(och3)ch2och2-、-nhch2ch(cf3)ch2och2-、-nhch2cf2ch2och2-、-nhch2ch(oh)ch2och2-、-n(ch3)ch2ch(ch3)ch2och2-、-n(ch3)ch2chfch2och2-、-n(ch3)ch2ch(och3)ch2och2-、-n(ch3)ch2ch(cf3)ch2och2-、-n(ch3)ch2cf2ch2och2-、-n(ch3)ch2ch(oh)ch2och2-、-c(＝o)n(ch3)ch2ch2och2-、-c(＝o)n(ch3)ch2ch2ch2och2-和-c(＝o)n(ch3)ch2ch2ch2ch2-。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個(gè)rc與它們所連接的原子共同形成c3-c6環(huán)烷基，所述c3-c6環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個(gè)rc與它們所連接的原子共同形成所述任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
8.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1為
9.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個(gè)rc與間隔原子共同形成c3-c6環(huán)烷基，所述c3-c6環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個(gè)rc與間隔原子共同形成所述各自任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1為
12.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個(gè)rc與間隔原子共同形成包含1或2個(gè)選自n和o的雜原子的4元至6元雜環(huán)烷基，所述4元至6元雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個(gè)rc與間隔原子共同形成所述各自任選地被一個(gè)或多個(gè)r取代。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1為
15.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中連接至相鄰原子的兩個(gè)rc共同形成鍵。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1選自：
17.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)1包含式(ii)的結(jié)構(gòu)：
18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)2選自鍵、-och2-或-ch2o-；且l3為-nhc(＝o)-。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a為c4-c7環(huán)烷基、單環(huán)4元至7元雜環(huán)烷基或雙環(huán)6元至10元雜環(huán)烷基，所述c4-c7環(huán)烷基、單環(huán)4元至7元雜環(huán)烷基或雙環(huán)6元至10元雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)ra取代。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a選自：
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ra1、ra2和ra3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代、-cn、-no2、-oh、c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基、3元至6元環(huán)烷基和5元至6元雜環(huán)烷基。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a選自：
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為苯基、5元至6元雜芳基或9元至10元雜環(huán)烷基，所述苯基、5元至6元雜芳基或9元至10元雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)rb取代。
24.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b選自：
25.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述基團(tuán)-z-r5為-nhso2-r5。
26.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中z選自：鍵、c1-c8亞烷基、-nr8-、-nr8so2-(c0-c6亞烷基)-、-so2nr8-(c0-c6亞烷基)-、-nr8so2nr8-和-(c0-c6亞烷基)-so2-。
27.如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5選自氫、c1-c6烷基、c1-c4鹵代烷基和c1-c6羥烷基。
28.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-z-r5選自：-nhso2ch2ch2oh、-nhso2ch2ch3、-nhso2ch3、-nhc(ch3)2ch2oh和或
29.一種式(iv)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
30.如權(quán)利要求29所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)d為9元至10元稠合雙環(huán)。
31.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中所述化合物選自表1或表2中所公開(kāi)的化合物。
32.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
33.一種調(diào)節(jié)或抑制有需要的對(duì)象中的激酶樣蛋白18a(kif18a)的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用如權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求32所述的藥物組合物。
34.一種治療有需要的哺乳動(dòng)物中的癌癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用如權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求32所述的藥物組合物。